Autora: Dra. MJ Gibert.
Fecha de la primera versión: 30-5-21.

Los avances científicos han llegado a las futuras mamás en forma de métodos más novedosos de diagnóstico prenatal. Los progresos, sin embargo, tienen su cara y su cruz, entonces, si os planteáis un test prenatal no invasivo, es muy importante que os informéis bien.

Empecemos por el principio. El diagnóstico genético prenatal surge con el síndrome de Down o trisomía 21, que es la causa más frecuente de retraso mental de origen conocido. Es una enfermedad típica de los hijos de madres mayores, así, si bien uno de entre 800 nacidos tiene el síndrome de Down, esta cifra sube a uno o más de cada 300 si las madres superan los 34 años.

En los ya lejanos años 80, la única forma de saber si una mujer portaba un feto con trisomía 21 era hacer una prueba invasiva. Las más comunes eran la amniocentesis (obtención de líquido amniótico mediante punción) y la biopsia corial (extracción de un minúsculo fragmento de placenta). Como que estas pruebas conllevan un riesgo de aborto entre 1/300 y 1/100, no se recomendaban a las madres jóvenes, por su bajo riesgo de parir un feto enfermo. Actualmente, se hacen muchas menos amniocentesis que antaño, pues las pruebas prenatales en sangre materna seleccionan mejor que la edad de la madre quién se merece una prueba invasiva. Y aquí viene el primer concepto clave: las pruebas prenatales en sangre materna sólo nos calculan el riesgo de que nuestro hijo esté enfermo, pero la confirmación sólo puede venir de una amniocentesis o de una biopsia corial.

La gran ventaja de usar la sangre materna, es su inocuidad para la madre y el hijo. Para saber cuál de estas pruebas nos puede convenir, debemos conocer dos conceptos más: la tasa de detección o sensibilidad y los falsos positivos. Imaginemos que tenemos localizado un grupo de 8.000 embarazadas y 10 de ellas portan un feto con síndrome de Down (1/800 fetos, como hemos dicho más arriba).

Si estas mujeres se realizan lo habitual o triple screening, su sensibilidad es del 90% para un 5% de falsos positivos, entonces, en nuestro grupo de gestantes:

• En cuanto a las 10 mujeres cuyos hijos tienen síndrome de Down, como la sensibilidad del test es del 90%, nueve mujeres (el 90% de 10) serán detectadas por el triple screening. Llegados aquí, tendremos que esperar al resultado de una prueba invasiva para confirmar el diagnóstico.
• La décima madre del feto con trisomía 21 habrá tenido un resultado «normal» o de bajo riesgo, seguirá con sus controles habituales y puede que en alguna de las ecografías de seguimiento se detecte alguna anomalía que sea indicación de una amniocentesis. Sólo en la mitad de mujeres de este perfil tendremos un diagnóstico prenatal de enfermedad que necesariamente será tardío, a partir de los 5 meses de embarazo.
• El 5% de estas mujeres, aproximadamente unas 400, tendrán un resultado del test de alto riesgo de síndrome de Down aunque sus fetos sean sanos. Son los falsos positivos o «palos de ciego» del test. Les recomendaremos un test prenatal más moderno o una prueba invasiva, según los entornos y los resultados de las ecografías previas. Tendremos, por tanto, a 400 mujeres ansiosas hasta tener el resultado final, que tarda unos 10 días para el test prenatal no invasivo y la biopsia corial, y entre 10 días y un mes para la amniocentesis.

La revolución tecnológica actual ha superado los análisis previos y ya estudia directamente los genes, cadenas de ADN (ácido desoxirribonucleico) que provienen de los cromosomas de las células muertas del feto y que pasan a la circulación de la madre, es lo que se llaman tests prenatales no invasivos (TPNIs en adelante). Ello ha conseguido mejorar la detección, que ya supera el 99%, y los falsos positivos, que son inferiores al 1/1.000. Para entenderlo mejor, usemos el mismo grupo de 8.000 embarazadas de antes y apliquemos los nuevos valores, así:

• Si la detección de la prueba es superior al 99%, de las 10 madres con feto enfermo, la prueba detectará a las 10. De nuevo, tendremos que esperar al resultado de la prueba invasiva confirmatoria. El 99% significa que cada muchos años habrá un nacido con síndrome de Down y test prenatal de riesgo bajo.
• Menos de 8 mujeres portadoras de fetos sanos tendrán un test prenatal de riesgo alto y en estas tendremos que realizar también una prueba invasiva que, al final, demostrará que nuestro hijo está sano.

Desde que en 2011 los TPNIs llegaron al mercado, el abanico de posibilidades se ha ampliado y se detectan muchas otras enfermedades genéticas aparte del síndrome de Down. Esta sobreabundancia desorienta a los padres, por ello, seguimos poniendo orden:

• Como el síndrome de Down es el más frecuente con diferencia, la validez de estos tests está muy estudiada para esta enfermedad y es prácticamente insuperable. Lamentablemente, no tenemos valores tan buenos para otros trastornos genéticos o cromosómicos.
• Otras cromosomopatías algo menos frecuentes, la trisomía 18 (síndrome de Edwards) y la 13 (síndrome de Patau), también se detectan bien con los TPNIs, pero su interés clínico es menor. Ello se debe a que los fetos con estas trisomías tienen muchas anomalías anatómicas detectables con las ecografías rutinarias y, si llegan a nacer, fallecen al poco tiempo.
• La utilidad del diagnóstico del sexo fetal y de las anomalías de los cromosomas sexuales (el X y el Y) es controvertida. Conocer el sexo gracias al TPNI no es una gran ventaja, pues en nuestra consulta os hacemos una ecografía a las 15 semanas (tres meses y medio) y os decimos el sexo fetal con un margen de error bajísimo (1/500). Otra cuestión son las anomalías de número de los cromosomas sexuales, como el síndrome de Turner (monosomía XO o falta de un cromosoma X, son niñas más bajitas con unos rasgos físicos peculiares, inteligencia normal y problemas de fertilidad), el síndrome de Klinefelter (XXY, hombres algo más altos y con problemas de fertilidad en la edad adulta) y otros con repercusión en la vida real bastante más incierta. La detección y los falsos positivos son peores que en los supuestos previos, lo que implica tener que realizar más pruebas invasivas para confirmar o descartar la enfermedad. Y si el diagnóstico se confirma, ¿qué hacemos? ¿Está justificada la interrupción del embarazo en unos concebidos que pueden llevar una vida prácticamente normal? Otra cosa es que algunos fetos con el síndrome de Turner presenten anomalías anatómicas detectables en las ecografías de seguimiento, en cuyo caso, ya sacaríamos toda la artillería pesada para conocer los tratamientos que necesitará para tener una buena calidad de vida, las repercusiones que este trastorno pudiera tener en el futuro y, a partir de aquí, tomar una decisión.
• El diagnóstico de las trisomías 9, 16 y 22 aporta muy poco, pues la mayoría de estos embarazos acaban espontáneamente antes de las 10 semanas y no hay supervivientes con estas anomalías.
• Las microdelecciones y las microduplicaciones son faltas o excesos de algunos fragmentos de cromosomas. Como son anomalías rarísimas, se tardará muchos años en acumular la experiencia suficiente para explicarles a los padres cómo funcionan los TPNIs para detectar estas anomalías en la vida real. Los falsos positivos son muy altos, lo que nos llevará a hacernos alguna prueba invasiva que, muchas veces, nos diagnosticarán un feto normal. Algunos autores creen que el estudio de la microdelección 22q11 (síndrome CATCH-22), presente en 1/4.000 nacidos, podría servir para orientar mejor a los futuros padres. Otros opinan que los TPNIs no están justificados en este síndrome, pues al menos una tercera parte de los afectados tienen anomalías cardíacas que se verán en las ecografías de seguimiento y ello servirá para seguir la pista y detectar los casos más severos.

Una vez hayamos decidido las anomalías que va a detectar el test que queremos contratar, debemos seguir informándonos y considerar otros aspectos:

1.  Los TPNIs usan distintas técnicas: secuenciación masiva, selectiva y SNPs. Y aquí la elección es fácil: todas son buenas y ninguna destaca netamente sobre las demás.
2. Precio: a partir de 400 € para los tests más sencillos que son, por otra parte, los recomendados.
3. Cuándo: desde las 10 semanas de embarazo.
4. Cómo: extracción de sangre que se hace en cualquier momento del día, sin necesidad de ayuno previo.
5. Dónde: nosotros tenemos servicio de extracciones y gestión de las muestras en nuestra consulta. Otros laboratorios y centros también lo ofrecen.
6. Resultados: el laboratorio que realiza la prueba te los comunica a ti y a tu ginecólog@.

Otras preguntas que nos hacen los padres:

a) Soy una mamá joven y mi riesgo de concebir un hijo con síndrome de Down es bajo de inicio. Si me hago el test y el riesgo de síndrome de Down me sale alto, deberé someterme a una prueba invasiva para tener un diagnóstico definitivo, pero si tengo menos de 30 años, las posibilidades de que mi feto esté realmente enfermo son del 85%, mucho más bajas que si tuviera más de 40 años, cuando casi el 100% de TPNIs de alto riesgo son confirmados por la prueba invasiva.

b) El resultado del TPNI ha sido no informativo, ¿a qué se debe?, ¿qué he de hacer? Ello ocurre en el 2-4% de mujeres y se atribuye a que la fracción fetal de material genético es baja, inferior al 4%. Las causas más frecuentes son realizarse el test demasiado pronto y tener sobrepeso. Te recomendaremos una segunda extracción de sangre unos días más tarde. En la mitad de estas mujeres se conseguirá un resultado, mientras que en la otra mitad ni se conseguirá, ni les valdrá la pena hacerse una tercera extracción. Vuestro profesional de referencia os informará de los pasos recomendados.

c) ¿Sirve el TPNI si espero gemelos? Por supuesto, pero la sensibilidad es del 98% en lugar de más del 99% y hay más resultados no informativos.

d) ¿Tengo que hacerme las ecografías del primer trimestre y de las 20 semanas? Sí, deben hacerse. Por de pronto, la ecografía del primer trimestre va acompañada de un checklist o comprobación de la normalidad de una lista de estructuras anatómicas y el cálculo de riesgo de preeclampsia (tensión arterial elevada con proteínas y riesgo de prematuridad). El abanico de enfermedades fetales es muy amplio y no hay test en el mundo, invasivo o no, que pueda diagnosticarlo todo.

e) Si el TPNI es el mejor, ¿por qué no lo cubren las aseguradoras?, ¿por qué no entra en la Seguridad Social? Los grandes «pagadores» tienen una perspectiva colectiva que puede ser algo distinta de la nuestra, que es individual. Por tanto, sólo lo cubren en los supuestos con mejor relación coste-beneficio, esto es, en las mamás más mayores y las que tienen un triple screening de riesgo alto de síndrome de Down.

f) Las ecografías han detectado alguna anomalía o indicios, ¿me ayudará el TPNI a salir de dudas? Te puede ayudar pero, en general, suele ser insuficiente, por consiguiente, lo indicado para ti es una prueba invasiva. Piensa que el TPNI te ofrece un riesgo, no una certeza.

g) ¿Tengo que hacerme el triple screening si he decidido hacerme el TPNI? No te lo deberías hacer, pues puede ocurrir que el riesgo del triple screening salga alto y el del TPNI bajo, entonces, la controversia está servida. En esta última situación, lo que hay que hacer es ignorar el resultado del triple screening y seguir con los controles habituales.

h) ¿Es verdad que el TPNI puede diagnosticar enfermedades graves de la madre? Sí, así es, pero no detecta todos los padecimientos maternos, ni mucho menos. Pensad que la base científica del TPNI es estudiar el material genético circulante en la sangre, un 90% proviene de la madre y el 10% del feto. Algunos cánceres hematológicos, e incluso de otros orígenes, producen cantidades anormales de ADN y ello es rápidamente detectado por los TPNIs. Por suerte, ello ocurre en menos de una de cada 1.000 mujeres.

i) Me hice un TPNI de los más completos: trisomías, microdelecciones y microduplicaciones. ¿He hecho mal? No, y además ya está hecho. Pueden haberte ocurrido dos cosas:

• Que el resultado sea de bajo riesgo: es lo más frecuente. En este caso los riesgos de que tu feto tenga alguna de las anomalías genéticas mencionadas son aún más remotos que si no te hubieras hecho el test. De hecho, es más difícil que tu hijo tenga uno de estos problemas que sacar el gordo de la lotería.
• Que el resultado sea de alto riesgo: pasa pocas veces, y puede ser que los resultados anormales correspondan a falsos positivos. Has pasado un mal rato hasta que has sabido el resultado de la prueba invasiva.

En definitiva, nuestra recomendación es que optéis por estos tests si os interesa mucho que no se escape un diagnóstico de síndrome de Down. Si podéis, esperad a haberos hecho la ecografía de primer trimestre, ganaréis en fracción fetal, lo que optimiza la capacidad de detección del test, y os aseguraréis de que la anatomía fetal es normal, pues, en caso contrario, estos TPNIs no son la mejor elección. Por último, valorad prescindir del sexo fetal, pues la detección de anomalías de cromosomas sexuales no es óptima y, de confirmarse, confunde más que ayuda.

Fuentes de la información:

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• Committee on Genetics Society for Maternal–Fetal Medicine. Committee Opinion No. 640. Cell-Free Dna Screening For Fetal Aneuploidy. Obstet Gynecol. 2015;126(3):e31-e37.
• Rose NC, Benn P, Milunsky A. Current controversies in prenatal diagnosis 1: should NIPT routinely include microdeletions/microduplications? Prenat Diagn. 2016 Jan;36(1):10-4.
• Taylor-Phillips S, Freeman K, Geppert J, Agbebiyi A, Uthman OA, Madan J, Clarke A, Quenby S, Clarke A. Accuracy of non-invasive prenatal testing using cell-free DNA for detection of Down, Edwards and Patau syndromes: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2016 Jan 18;6(1):e010002.
• Gregg AR, Skotko BG, Benkendorf JL, Monaghan KG, Bajaj K, Best RG, Klugman S, Watson MS. Noninvasive prenatal screening for fetal aneuploidy, 2016 update: a position statement of the American College of Medical Genetics and Genomics. Genet Med. 2016 Oct;18(10):1056-65.
• Reiss RE, Discenza M, Foster J, Dobson L, Wilkins-Haug L. Sex chromosome aneuploidy detection by noninvasive prenatal testing: helpful or hazardous? Prenat Diagn. 2017 May;37(5):515-520.