DRA. GIBERT

TEST PRENATAL NO INVASIU: la millor prova ha d’anar acompanyada del millor assessorament

Autora: Dra. MJ Gibert.
Data de la primera versió: 30-5-21.

Els avenços científics han arribat a les futures mares en forma de mètodes més innovadors de diagnòstic prenatal. Els progressos, tanmateix, tenen pros i contres, llavors, si us plantejau un test prenatal no invasiu, és molt important que us informeu bé.

Comencem pel principi. El diagnòstic genètic prenatal sorgí amb la síndrome de Down o trisomia 21, que és la causa més freqüent de retard mental d’origen conegut. És una malaltia típica dels fills de mares majors, així, si bé un d’entre 800 nascuts té la síndrome de Down, aquesta xifra puja a un o més de cada 300 si les mares superen els 34 anys.

En els ja llunyans anys 80, l’única manera de saber si una dona portava un fetus amb trisomia 21 era fer una prova invasiva. Les més comunes eren l’amniocentesi (obtenció de líquid amniòtic mitjançant punció) i la biòpsia corial (extracció d’un minúscul fragment de placenta). Com que aquestes proves comporten un risc d’avortament entre 1/300 i 1/100, no es recomanaven a les mares joves, a causa del seu baix risc de parir un fetus malalt. Actualment, se’n fan moltes menys amniocentesis que abans, ja que les proves prenatals en sang materna seleccionen millor que l’edat de la mare qui es mereix una prova invasiva. I aquí ve el primer concepte clau: les proves prenatals en sang materna només ens calculen el risc que el nostre fill estigui malalt, però la confirmació només pot venir d’una amniocentesi o d’una biòpsia corial.

El gran avantatge d’usar la sang materna, és la seva innocuïtat per a la mare i el fill. Per saber quina d’aquestes proves ens pot convenir, hem de conèixer dos conceptes més: la taxa de detecció o sensibilitat i els falsos positius. Imaginem que tenim localitzat un grup de 8.000 embarassades i 10 d’elles porten un fetus amb síndrome de Down (1/800 fetus, com hem dit més a dalt).

Si aquestes dones es realitzen l’habitual o triple screening, la seva sensibilitat és del 90% per a un 5% de falsos positius, llavors, en el nostre grup de gestants:

  • Pel que fa a les 10 dones que porten un fill amb la síndrome de Down, com la sensibilitat del test és del 90%, nou dones (el 90% de 10) seran detectades pel triple screening. Arribats aquí, haurem d’esperar a el resultat d’una prova invasiva per confirmar el diagnòstic.
  • La desena mare del fetus amb trisomia 21 haurà tingut un resultat “normal” o de baix risc, seguirà amb els seus controls habituals i pot ser que en alguna de les ecografies de seguiment es detecti alguna anomalia que sigui indicació d’una amniocentesi. Només en la meitat de dones d’aquest perfil tendrem un diagnòstic prenatal de malaltia que necessàriament serà tardà, a partir dels 5 mesos d’embaràs.
  • El 5% d’aquestes dones, aproximadament unes 400, tendran un resultat del test d’alt risc de síndrome de Down encara que els seus fetus siguin sans. Són els falsos positius o “pals de cec” del test. Els recomanarem un test prenatal més modern o una prova invasiva, segons els entorns i els resultats de les ecografies prèvies. Tendrem, per tant, a 400 dones ansioses fins a tenir el resultat final, que es torba uns 10 dies per al test prenatal no invasiu i la biòpsia corial, i entre 10 dies i un mes per a la amniocentesi.

La revolució tecnològica actual ha superat les anàlisis prèvies i ja estudia directament els gens, cadenes d’ADN (àcid desoxiribonucleic) que provenen dels cromosomes de les cèl·lules mortes del fetus i que passen a la circulació de la mare, és el que es diuen tests prenatals no invasius (TPNIs en endavant). Això ha aconseguit millorar la detecció, que ja supera el 99%, i els falsos positius, que són inferiors a l’1/1.000. Per entendre-ho millor, utilitzem el mateix grup de 8.000 embarassades d’abans i apliquem-hi els nous valors, així:

  • Si la detecció de la prova és superior al 99%, de les 10 mares amb fetus malalt, la prova detectarà a les 10. De bell nou, haurem d’esperar al resultat de la prova invasiva confirmatòria. El 99% vol dir que cada molts d’anys hi haurà un nascut amb síndrome de Down i test prenatal de risc baix.
  • Menys de 8 dones portadores de fetus sans tendran un test prenatal de risc alt i en aquestes haurem de realizar també una prova invasiva que, a la fi, demostrarà que el nostre fill és sà.

Des de que en 2011 els TPNIs varen arribar a el mercat, el ventall de possibilitats s’ha ampliat i es detecten moltes altres malalties genètiques apart de la síndrome de Down. Aquesta sobreabundància desorienta als pares, per això, seguim posant ordre:

  • Com la síndrome de Down és el més freqüent amb diferència, la validesa d’aquests tests està molt estudiada per a aquesta malaltia i és pràcticament insuperable. Lamentablement, no tenim valors tan bons per a altres trastorns genètics o cromosòmics.
  • Altres cromosomopaties una mica menys freqüents, la trisomia 18 (síndrome d’Edwards) i la 13 (síndrome de Patau), també es detecten bé amb els TPNIs, però el seu interès clínic és menor. Això es deu al fet que els fetus amb aquestes trisomies tenen moltes anomalies anatòmiques detectables amb les ecografies rutinàries i, si arriben a néixer, moren al poc temps.
  • La utilitat de la diagnosi del sexe fetal i de les anomalies dels cromosomes sexuals (el X i el Y) és controvertida. Conèixer el sexe gràcies al TPNI no és un gran avantatge, ja que en la nostra consulta us feim una ecografia a les 15 setmanes (tres mesos i mig) i us deim el sexe fetal amb un marge d’error baixíssim (1/500). Una altra qüestió són les anomalies de nombre dels cromosomes sexuals, com la síndrome de Turner (monosomia XO o falta d’un cromosoma X, són nines més baixetes amb uns trets físics peculiars, intel·ligència normal i problemas de fertilitat), la síndrome de Klinefelter (XXY, homes amb problemes de fertilitat en l’edat adulta) i altres amb repercussió en la vida real bastant més incerta. La detecció i els falsos positius són pitjors que en els supòsits previs, el que implica haver de realitzar més proves invasives per confirmar o no la malaltia. I si el diagnòstic es confirma, què feim? Està justificada la interrupció de l’embaràs d’uns concebuts que poden fer una vida pràcticament normal? Una altra cosa és que alguns fetus amb la síndrome de Turner presentin anomalies anatòmiques detectables en les ecografies de seguiment i, si fos el cas, ja trauríem tota l’artilleria feixuga per conèixer els tractaments que necessitarà per tenir una bona qualitat de vida, les repercussions que aquest trastorn pogués tenir en el futur i, a partir d’aquí, prendre una decisió.
  • El diagnòstic de les trisomies 9, 16 i 22 aporta molt poc, ja que la majoria d’aquests embarassos acaben espontàniament abans de les 10 setmanes i no hi ha supervivents amb aquestes anomalies.
  • Les microdeleccions i les microduplicacions són faltes o excessos d’alguns fragments de cromosomes. Com són anomalies raríssimes, ens torbarem molts d’anys a acumular l’experiència suficient per explicar-los als pares com funcionen els TPNIs per detectar aquestes anomalies en la vida real. Els falsos positius són molt alts, la qual cosa ens conduirà de nou a fer-nos alguna prova invasiva que, moltes vegades, ens diagnosticarà un fetus normal. Alguns autors creuen que l’estudi de la microdelecció 22q11 (síndrome CATCH-22), present en 1/4.000 nascuts, podria servir per orientar millor als futurs pares. Altres opinen que els TPNIs no estan justificats en aquesta síndrome, ja que al menys una tercera part dels afectats tenen anomalies cardíaques que es veuran en les ecografies de seguiment i allò servirà per seguir la pista i trobar els casos més greus.

Un cop haguem decidit les anomalies que ens detectarà el test que volem contractar, hem de seguir informant-nos i considerar altres aspectes:

  1. Els TPNIs fan servir diferents tècniques: seqüenciació massiva, selectiva i SNPs. I aquí l’elecció és fàcil: totes són bones i cap destaca netament sobre les altres.
  2. Preu: a partir de 400 € per als tests més senzills que són, d’altra banda, els recomanats.
  3. Quan: des de les 10 setmanes d’embaràs.
  4. Com: extracció de sang que es fa en qualsevol moment del dia, sense necessitat de dejuni previ.
  5. On: nosaltres tenim servei d’extraccions i gestió de les mostres a la nostra consulta. Altres laboratoris i centres també l’ofereixen.
  6. Resultats: el laboratori que realitza la prova te’ls comunica a tu i al teu ginecòleg.

Altres preguntes que ens fan els pares:

a) Som una mare jove i el meu risc de concebre un fill amb síndrome de Down és baix d’inici. Si em faig el test i el risc de síndrome de Down em surt alt, m’hauré de sotmetre a una prova invasiva per tenir un diagnòstic definitiu, però si tenc menys de 30 anys, les possibilitats que el meu fetus estigui realment malalt són del 85%, molt més baixes que si tengués més de 40 anys, quan gairebé el 100% de TPNIs d’alt risc són confirmats per la prova invasiva.

b) El resultat del ‘TPNI ha estat no informatiu, a què es deu ?, què he de fer? Això ocorre en el 2-4% de dones i s’atribueix al fet que la fracció fetal de material genètic és baixa, inferior al 4%. Les causes més freqüents són realitzar-se el test massa aviat i tenir sobrepès. Et recomanarem una segona extracció de sang uns dies més tard. A la meitat d’aquestes dones s’aconseguirà un resultat, mentre que en l’altra meitat ni s’aconseguirà, ni els valdrà la pena fer-se una tercera extracció. El vostre professional de referència us informarà dels passos recomanats.

c) Serveix el TPNI si esper bessons? Sí, però la sensibilitat és del 98% en lloc de més del 99% i hi ha més resultats no informatius.

d) He de fer-me les ecografies del primer trimestre i de les 20 setmanes? Sí, s’han de fer. D’entrada, l’ecografia del primer trimestre va acompanyada d’un checklist o comprovació de la normalitat d’una llista d’estructures anatòmiques i el càlcul de risc de preeclàmpsia (tensió arterial elevada amb proteïnes i risc de prematuritat). El ventall de malalties fetals és molt ampli i no hi ha test al món, invasiu o no, que ho pugui diagnosticar tot.

e) Si el TPNI és el millor, per què no el cobreixen les asseguradores?, per què no entra a la Seguretat Social? Els grans “pagadors” tenen una perspectiva col·lectiva que pot ser una mica diferent de la nostra, que és individual. Per tant, només ho cobreixen als supòsits amb millor relació cost-benefici, és a dir, a les mares més grans i les que tenen un triple screening de risc alt de síndrome de Down.

f) Les ecografies han detectat alguna anomalia o indicis, m’ajudarà el TPNI a sortir de dubtes? Et pot ajudar però, en general, sol ser insuficient, per tant, la indicació és de fer una prova invasiva. Pensa que el TPNI t’ofereix un risc, no una certesa.

g) M’he de fer un triple screening si he decidit fer-me el TPNI? No t’ho hauries de fer, ja que pot passar que el risc del triple screening surti alt i el del TPNI baix, llavors, la controvèrsia està servida. En aquesta última situació, el que cal fer és ignorar el resultat del triple screening i seguir amb els controls habituals.

h) És veritat que el TPNI pot diagnosticar malalties greus de la mare? Sí, així és, però no detecta tots els patiments materns, ni molt menys. Pensau que la base científica del TPNI és estudiar el material genètic circulant a la sang, un 90% prové de la mare i el 10% del fetus. Alguns càncers hematològics, i fins i tot d’altres orígens, produeixen quantitats anormals d’ADN i això és ràpidament detectat pels TPNIs. Per sort, això ocorre a menys d’una de cada 1.000 dones.

i) Em vaig fer un TPNI dels més complets: trisomies, microdeleccions i microduplicaciones. He fet malament? No, i a més ja està fet. Poden haver-te passat dues coses:

  • Que el resultat sigui de baix risc: és el més freqüent. En aquest cas els riscos que el teu fetus tengui alguna de les anomalies genètiques esmentades són encara més remots que si no t’haguessis fet el test. De fet, és més difícil que el teu fill tingui un d’aquests problemes que treure la grossa de la loteria.
  • Que el resultat sigui d’alt risc: passa poques vegades, i pot ser que els resultats anormals corresponguin a falsos positius. Has passat uns mals moments fins que has sabut el resultat de la prova invasiva.

En definitiva, la nostra recomanació és que opteu per aquests tests si us interessa molt que no s’escapi un diagnòstic de síndrome de Down. Si podeu, esperau a haver-vos fet l’ecografia de primer trimestre, guanyareu en fracció fetal, el que optimitza la capacitat de detecció del test, i us assegurareu que l’anatomia fetal és normal, doncs, en cas contrari, aquests TPNIs no són la millor elecció. Finalment, valorau prescindir del sexe fetal, doncs la detecció d’anomalies de cromosomes sexuals no és òptima i, si es confirma, confon més que ajuda.

Fonts de la informació:

  • Dondorp W, de Wert G, Bombard Y, Bianchi DW, Bergmann C, Borry P, Chitty LS, Fellmann F, Forzano F, Hall A, Henneman L, Howard HC, Lucassen A, Ormond K, Peterlin B, Radojkovic D, Rogowski W, Soller M, Tibben A, Tranebjærg L, van El CG, Cornel MC; European Society of Human Genetics; American Society of Human Genetics. Non-invasive prenatal testing for aneuploidy and beyond: challenges of responsible innovation in prenatal screening. Eur J Hum Genet. 2015 Nov;23(11):1438-50.
  • Committee on Genetics Society for Maternal–Fetal Medicine. Committee Opinion No. 640. Cell-Free Dna Screening For Fetal Aneuploidy. Obstet Gynecol. 2015;126(3):e31-e37.
  • Rose NC, Benn P, Milunsky A. Current controversies in prenatal diagnosis 1: should NIPT routinely include microdeletions/microduplications? Prenat Diagn. 2016 Jan;36(1):10-4.
  • Taylor-Phillips S, Freeman K, Geppert J, Agbebiyi A, Uthman OA, Madan J, Clarke A, Quenby S, Clarke A. Accuracy of non-invasive prenatal testing using cell-free DNA for detection of Down, Edwards and Patau syndromes: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2016 Jan 18;6(1):e010002.
  • Gregg AR, Skotko BG, Benkendorf JL, Monaghan KG, Bajaj K, Best RG, Klugman S, Watson MS. Noninvasive prenatal screening for fetal aneuploidy, 2016 update: a position statement of the American College of Medical Genetics and Genomics. Genet Med. 2016 Oct;18(10):1056-65.
  • Reiss RE, Discenza M, Foster J, Dobson L, Wilkins-Haug L. Sex chromosome aneuploidy detection by noninvasive prenatal testing: helpful or hazardous? Prenat Diagn. 2017 May;37(5):515-520.